İmmünoterapide Son Gelişmeler

Son Güncelleme Tarihi : Temmuz 18, 2023

İmmünoterapi kanser ve diğer hastalıkların tedavi edilmesine yönelik nispeten yeni bir yaklaşım olmasına rağmen, tedavinin temel kavramları 19. ve 20. yüzyılın başlarına kadar uzanır.

İmmünoterapinin en erken biçimlerinden biri, Dr. William Coley tarafından 1800’lü yılların sonlarında geliştirildi. Coley, kanserli hastaların bazılarının enfeksiyon geçirdikten sonra spontan iyileşmeler yaşadıklarını gözlemledi. Bu gözlem üzerine, bağışıklık sistemlerini uyarmak amacıyla kanser hastalarına bir bakteri karışımı enjekte etmeye başladı. Coley’nin yaklaşımı o dönemde tıbbi toplum tarafından büyük ölçüde reddedilmesine rağmen, çalışması immünoterapideki sonraki gelişmelerin temelini oluşturdu.

1970’ler ve 1980’lerde, araştırmacılar monoklonal antikorlar ve sitokinler de dahil olmak üzere yeni immünoterapi biçimleri geliştirmeye başladılar. Monoklonal antikorlar, vücuttaki belirli hücreleri veya molekülleri hedefleyebilen laboratuvar üretimi antikorlardır, sitokinler ise bağışıklık sisteminin düzenlenmesine yardımcı olan proteinlerdir.

Son birkaç on yılda, immünoterapi alanında önemli ilerlemeler sağlandı, özellikle de immün kontrol noktası inhibitörlerinin geliştirilmesiyle. Bu ilaçlar, kanser hücrelerine saldırmayı önleyen proteinleri bloke ederek çalışırlar. Immün kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde önemli bir umut kaynağı olmuştur ve artık birçok farklı kanser türünün tedavisi için onaylanmıştır.

Genel olarak, immünoterapi kanser ve diğer hastalıklarla mücadelede heyecan verici bir yeni alanı temsil eder ve araştırmacılar hastalıklarla mücadelede bağışıklık sisteminin gücünü kullanmak için yeni ve yenilikçi yaklaşımlar geliştirmeye devam etmektedirler.

Immünoterapi’deki gelişmeler

İmmünoterapi, kanser, otoimmün bozukluklar ve belirli enfeksiyonlar gibi hastalıklara karşı vücudun kendi bağışıklık sistemini uyararak veya güçlendirerek savaşmayı amaçlayan bir tıbbi tedavi türüdür. Kemoterapi ve radyasyon terapisi gibi geleneksel tedaviler, kanser hücrelerini doğrudan hedef alırken, immünoterapi, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanıyıp yok etme yeteneğini güçlendirerek çalışır.

Monoklonal antikorlar, kanser aşıları, kontrol noktası inhibitörleri (checkpoint inhibitors ) ve uyumlu hücre transferi terapileri de (compatible cell transfer therapies) dahil olmak üzere farklı immünoterapi türleri vardır. İmmünoterapi, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiş olup, diğer hastalıklariçin de potansiyel bir tedavi seçeneği olarak incelemektedir.

monoklonal antikor (mAb)

Şu anda kanser, otoimmün bozukluklar ve enfeksiyon hastalıkları dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların tedavisi için onaylanmış birçok monoklonal antikor (mAb) ilaç bulunmaktadır. İşte bazı örnekler:

1. Adalimumab (Humira)
2. Infliximab (Remicade)
3. Rituximab (Rituxan)
4. Trastuzumab (Herceptin)
5. Bevacizumab (Avastin)
6. Pembrolizumab (Keytruda)
7. Nivolumab (Opdivo)
8. Durvalumab (Imfinzi)
9. Daratumumab (Darzalex)
10. Palivizumab (Synagis)

Bu monoklonal antikorlar, farklı etki mekanizmaları, hedefler ve endikasyonlar gösterirler. Rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak sentezlenirler ve belirli bir antijen veya reseptöre özgü olarak hedef almak ve bağlanmak için tasarlanmışlardır. Bu antikorlar, son derece spesifik ve hedefe yönelik tedavi seçenekleri sağlayarak çeşitli hastalıkların tedavisinde devrim yaratmışlardır.

Kanser aşıları

Kanser aşıları, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanıyıp yok etmesini sağlayarak çalışan bir immünoterapi türüdür. Enfeksiyon hastalıklarını önlemek için kullanılan geleneksel aşıların aksine, kanser aşıları, var olan kanserin tedavisinde veya kanser nüksünü önlemede kullanılır.

Kanser aşıları, önleyici veya tedavi edici olabilir. Önleyici aşılar, kansere neden olduğu bilinen virüsler, örneğin insan papillomavirüsü (HPV) ve hepatit B virüsü gibi hedef alarak kanserin gelişmesini önlemek için tasarlanmıştır. Diğer yandan, tedavi edici aşılar, vücutta zaten bulunan kanser hücrelerine saldırmak için bağışıklık sistemini aktive etmek için tasarlanmıştır.

Peptit aşıları, tam hücre aşıları, dendritik hücre aşıları ve gen temelli aşılar dahil olmak üzere birkaç tür kanser aşısı vardır. Kansere neden olan insan papillomavirüsü tarafından kaynaklanan rahim ağzı kanseri ve diğer kanser türlerini önleyebilen HPV aşısı ve ileri prostat kanserinin tedavisinde kullanılan Sipuleucel-T aşısı gibi bazı kanser aşıları kullanıma onaylanmıştır.

Kanser aşıları hala geliştirme aşamasında ve farklı kanser türlerinin tedavisi için güvenlik ve etkililiklerinin belirlenmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır

Birçok kanser aşısı kullanıma onaylanmıştır ve diğer birçok aşı şu anda klinik denemelerde bulunmaktadır.

Bazı kanser aşılarının örnekleri:

1. Gardasil 9 (human papillomavirus vaccine)
2. Provenge (sipuleucel-T) prostat kanseri için kullanılır
3. Imlygic (talimogene laherparepvec) melanoma için kullanılır
4. Bacille Calmette-Guerin (BCG) mesane kanseri için kullanılır
5. Cervarix (human papillomavirus vaccine) kullanılır
6. Keytruda (pembrolizumab) belirli kanser türleri için (melanom, akciğer kanseri, mesane kanseri, Hodgkin lenfoma, baş ve boyun kanseri ve böbrek kanseri)
7. Opdivo (nivolumab) belirli kanser türleri için İleri evre melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, renal hücreli karsinom (böbrek kanseri), mesane kanseri, baş ve boyun yassı hücreli karsinomu, klasik Hodgkin lenfoma, kolorektal kanser ve hepatosellüler karsinom (karaciğer kanseri).
8. Yervoy (ipilimumab) melanoma için kullanılır

Adoptive cell transfer (ACT) terapileri

Adoptive cell transfer (ACT) terapileri, kanser veya diğer hastalıkları tedavi etmek için immün hücrelerin, örneğin T hücrelerinin hastaya transfer edilmesini içeren bir immünoterapi türüdür. ACT terapisinin amacı, kanser hücrelerine özgü olarak hedefleyebilen ve kanser hücrelerini yok edebilen büyük sayıda immün hücrenin tanıtılmasıyla vücudun kendi immün yanıtını kanser hücrelerine karşı artırmaktır.

Kanser aşıları aktif bir araştırma alanıdır ve yeni aşı stratejileri ve formülasyonlarını test eden birçok klinik deney devam etmektedir. Mevcut kanser aşıları umut verici sonuçlar göstermiş olsa da, etkililiklerini artırmak ve farklı kanser türlerinde kullanımlarını genişletmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) terapisi

Tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) terapisi, kimerik antigen reseptör (CAR) T hücre terapisi ve T hücre reseptörü (TCR) terapisi dahil olmak üzere birkaç tür ACT terapileri vardır. TIL terapisinde, bir hastanın tümöründen T hücreleri izole edilir, laboratuvarda çoğaltılır ve daha sonra hastaya geri verilir.

CAR T hücre terapisi, T hücrelerinin genetik mühendislikle uyarlanarak, kanser hücrelerinin yüzeyindeki belirli proteinleri tanıyabilen ve bağlanabilen kimerik bir antigen reseptörü ifade etmesiyle gerçekleştirilir. TCR terapisinde ise, T hücreleri kanser özgü antijenleri tanıyabilen T hücre reseptörlerini ifade edecek şekilde modifiye edilir.

ACT terapileri, özellikle diğer tedavi yöntemlerine dirençli olan ileri veya metastatik hastalığı olan hastalarda, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiştir. Ancak bu terapiler, sitokin salınım sendromu ve nörotoksisite gibi yan etkilere neden olabilir, bu nedenle yakından izlenmeli ve yönetilmelidir.

Şu anda belirli kanser türlerinin tedavisi için onaylanmış birkaç benimseme hücre transferi (ACT) terapisi bulunmaktadır.

ACT terapilerine örnekler:

1. Yescarta (aksikabtagen siloleusel) – belirli lenfoma türleri için CAR T hücre terapisi
2. Kymriah (tisagenlekleusel) – belirli lösemi ve lenfoma türleri için CAR T hücre terapisi
3. Provenge (sipuleucel-T) – ileri prostat kanserine yönelik dendritik hücre temelli terapi
4. Ayrıca, belirli melanom türleri için T hücre terapisi olarak TIL’ler (Tümör İnfiltrasyonu Yapan Lenfositler) de dahil olmak üzere klinik denemelerde veya geliştirme aşamasında birçok diğer ACT terapisi bulunmaktadır. Katı tümörler için CAR T hücre terapileri ve çeşitli kanser türleri için TCR terapileri de dahil olmak üzere diğer birçok ACT terapisi mevcuttur. ACT terapileri kanser immünoterapisinin hızla gelişen bir alanıdır ve çeşitli kanser türlerinin tedavisi için büyük umutlar taşımaktadır.

ACT terapileri kanser immünoterapisi alanında hızla gelişen bir alandır ve çeşitli kanser

türlerinin tedavisi için büyük umutlar taşımaktadır

İmmunoterapi ilaçlarına direnç nasıl gelişir?

İmmunoterapi ilaçlarına direnç gelişmesi farklı nedenlerden kaynaklanabilir. örneğin kanser hücrelerinin zamanla mutasyona uğraması ve değişerek bağışıklık sistemine hedef olmalarını zorlaştırmaları olabilir. Başka bir neden kanser hücrelerinin aktif olarak bağışıklık sistemini baskılamaları ve immünoterapi ilaçlarının etkili çalışmasını zorlaştırmaları olabilir. Bunun yanı sıra, tümör mikroçevresi de immünoterapi ilaçlarına direnç gelişmesinde bir rol oynayabilir ve immünsüpresif bir ortam yaratabilir. Ayrıca, kemoterapi veya radyasyon tedavisi öncesi tedaviler de immünoterapi ilaçlarının etkinliğini etkileyebilir. Özetle, immünoterapi ilaçlarına direnç gelişmesi farklı faktörlere bağlı olabilir ve bu direncin mekanizmalarını daha iyi anlamak ve yeni stratejiler geliştirmek için sürekli araştırmalar yapılıyor.

İmmünoterapiye karşı direnç ölçümü klinsiyene nasıl yardımcı olur?

İmmünoterapiye karşı direnç ölçümü, klinisyen’e bir hastanın tedavi planı hakkında bilinçli kararlar vermelerine yardımcı olabilir. Eğer bir hastada immünoterapiye yanıt verilmiyorsa, direnç ölçümü direncin hangi tipinin meydana geldiğini belirlemek ve uygun sonraki adımları belirlemek için yardımcı olabilir. Örneğin, bir hastada direnç meydana gelirse, farklı bir immünoterapi türüne geçmek veya kemoterapi veya radyasyon terapisi gibi diğer tedavilerle birleştirmek gerekebilir. Öte yandan, bir hastanın edinilmiş direnci mevcutsa, tedaviyi değiştirmek veya yoğunlaştırmak ya da alternatif tedavi seçeneklerini düşünmek gerekebilir. Direnç ölçümü, klinik çalışanların zaman içinde hastanın tedaviye olan yanıtını izlemelerine ve gerektiğinde tedaviyi optimize etmek için ayarlamalar yapmalarına olanak tanır. Bu nedenle, immünoterapiye karşı direnç ölçümü, klinik çalışanlar için kişiselleştirilmiş tedavi planları geliştirmede ve hastaların sonuçlarını iyileştirmede değerli bir araç olabilir.

İmmünoterapi direncini ölçme yöntemleri nelerdir?

İmmünoterapiye karşı direncin ölçülmesi için farklı yöntemler kullanılabilir. Bazı yöntemler hücre tabanlı yöntemlerdir, bu yöntemlerde dirençli kanser hücrelerinin izole edilmesi ve analiz edilmesi gerekmektedir. Bu yöntemler arasında: tümör biyopsileri, kan tahlilleri ve doku kesitleri çıkartmak yer almaktadır. Bu yöntemlerle, direnci etkileyen genetik ve epigenetik değişiklikler araştırılabilir ve belirli gen veya proteinlerin ifadesi incelenebilir. Başka bir yöntem, görüntüleme yöntemleridir ve PET, MRI, CT taramaları gibi yöntemler kullanılabilir. Bu yöntemlerle, tümörlerin büyüklüğü, yoğunluğu ve dağılımı gibi faktörler değerlendirilebilir ve tedavinin etkinliği hakkında bilgi sağlanabilir.

Son olarak, biyobelirteçlerin ölçümü de direncin belirlenmesinde kullanılabilir. Biyobelirteçler, kan veya idrar testleri gibi basit bir tahlille ölçülebilen moleküllerdir ve immünoterapiye yanıt verme olasılığı hakkında bilgi sağlayabilirler.

Bu yöntemlerden hangisinin kullanılacağı, hastanın durumuna bağlı olarak ve doktorun inisiyatifinde belirlenir.

Biyobelirteçler nedir?

Biyobelirteçler (biomarkers) vücudumuzda bulunan moleküllerdir ve sağlık durumumuz hakkında bilgi sağlayabilirler. Biyobelirteçler, kan, idrar, tükürük veya dokularda ölçülebilirler. Örneğin, kanser hastalarında kanser hücrelerinden salınan belirli proteinler veya genetik materyaller, kan testleriyle tespit edilebilir ve kanserin tipi, evresi ve tedavi yanıtı hakkında bilgi sağlayabilirler. Biyobelirteçler, hastalıkların teşhisinde, prognoz belirlemede ve tedavinin etkinliğinin izlenmesinde kullanılırlar. İmmünoterapide de biyobelirteçler, hastaların immünoterapiye yanıt verme olasılığı hakkında bilgi sağlayabilirler ve tedavinin etkinliği hakkında ipuçları verebilirler.

ELISA (enzim bağlı immunosorbent testi), immünoterapinin etkinliğini ölçmek için kullanılabilecek bir laboratuvar tekniğidir. ELISA, örnekteki belirli proteinlerin veya antikorların tespit edilmesi ve miktarının ölçülmesine olanak sağlayan hassas ve spesifik bir tekniktir.

İmmünoterapi bağlamında, ELISA, tedavi gören hastaların kan veya diğer vücut sıvılarında sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri gibi bağışıklık sistemi proteinlerinin seviyelerinin ölçülmesinde kullanılabilir.

Bu proteinlerin seviyelerindeki değişiklikler, immünoterapinin aktivitesi ve etkinliği hakkında önemli bilgiler sağlayabilir. Örneğin, immün kontrol noktası inhibitörleri kullanan hastalarda, ELISA, bu ilaçların hedefi olan PD-L1 ve CTLA-4 gibi bağışıklık sistemi proteinlerinin seviyelerinin ölçülmesinde kullanılabilir. Bu proteinlerin seviyelerindeki değişiklikler, ilacın bağışıklık sistemi üzerinde istenen etkiyi gösterip göstermediğini gösterebilir.

Genel olarak, ELISA, immünoterapinin etkinliğinin ölçülmesi için faydalı bir laboratuvar tekniktir ancak hastanın tedaviye verdiği yanıtı tam olarak değerlendirmek için diğer klinik ve laboratuvar değerlendirmeleriyle birlikte kullanılmalıdır. ELISA’nın sonuçları, hastanın tedaviden aldığı yanıta ilişkin bir bütün olarak değerlendirilmelidir.

Biyolojik ilaçlar, Biyolojik İlaçların Düzeyinin Belirlenmesi ve Anti-İlaç Antikoru Tespiti

Genel olarak biyolojik ilaçlar, mikroorganizma, bitki hücresi veya hayvan hücresi gibi canlı bir sistem kullanılarak üretilen bir ilaç sınıfıdır. Tüm ilaçlar gibi, biyolojik ilaçlar da Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Avrupa’da EMA tarafından düzenlenir. Biyolojik ilaçlar, canlı bir organizmada yapılır ve kanser ve diğer hastalıkların önlenmesi veya tedavisinde kullanılır. Biyolojik ilaçlar arasında antikorlar ve interlökinler gibi rekombinant proteinler bulunur.

Biyolojik ilaçlar uzun süredir tıbbi tedavinin bir parçası olmuştur ve 1980’lerden beri kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Biyolojik ilaçlar, kanseri çeşitli şekillerde tedavi etmek için kullanılabilir. Bunun bir yolu immünoterapidir, yani vücudun kendi bağışıklık sisteminin kanser hücreleriyle savaşmasına yardımcı olma yöntemidir. Biyolojik ilaçlar, tümör büyümesini ve ilerlemesini yavaşlatmak ve hatta vücudun diğer kanser önleyici tedavilerden kurtulmasına yardımcı olmak için tasarlanmıştır.

Küçük moleküllü ilaçlar genellikle hedef dışı etkilere sahipken, biyolojik ilaçlar, bağışıklık sistemiyle belirli şekillerde etkileşime girecek şekilde tasarlandıklarından, daha hedefe yönelik bir tedavi seçeneği sunar; hücre içi bileşenler veya hücre yüzeyleri üzerindeki hedeflerine yüksek özgüllükle bağlanırlar.

Genellikle daha büyük, daha karmaşık moleküller olmaları bakımından “küçük moleküllü” ilaçlardan (aspirini düşünün) farklıdırlar. Biyolojik ilaçlar genellikle enjeksiyon veya infüzyon yoluyla uygulanır. Kanser tedavisinde kullanılan çoğu biyolojik ilaç, bir tıp uzmanının yakın gözetimi altında verilir.

Terapötik ilaç izleme (TDM), kanınızdaki belirli ilaçların miktarını ölçen testtir. Aldığınız ilaç miktarının hem güvenli hem de etkili olduğundan emin olmak için yapılır.

Çoğu ilaç, özel testler yapılmadan doğru şekilde dozlanabilir. Ancak belirli ilaç türleri için, tehlikeli yan etkilere neden olmadan hastanın durumunu tedavi etmeye yetecek kadar ilaç sağlayan bir doz bulmak zor olabilir. TDM, uzman hekimin ilacın doğru dozda alınıp alınmadığını öğrenmesine yardımcı olur.

Bir ilacı ilk kullanmaya başladığınızda teste ihtiyacınız olmayabilir. Bu, uzman hekimin sizin için en etkili dozu belirlemesi ile başlar. Bu doz belirlendikten sonra, ilacın zararlı olmadan hala etkili olduğundan emin olmak için düzenli olarak test edilebilir. Ciddi bir yan etki belirtisi varsa yine test yaptırmanız gerekebilir. Yan etkiler ilaca göre değişiklik gösterir ve hekim takibi gerektirir.

Test aralıkları alınan ilacın türüne bağlı olarak, testin normal dozunu almadan önce veya sonra olacak şekilde planlanması gerekebilir.

Biyolojik ilaçların kan düzeyinin belirlenmesi için en güvenli ve etkin testler ligand bağlama deneyleri temelinde hazırlanmış ELISA testleridir. Ligand bağlama deneyleri, biyolojik matrislerdeki biyofarmasötiklerin konsantrasyon seviyelerini belirlemek için kullanılır. Bu testler uzman kişiler tarafından laboratuvar ortamında gerçekleştirilir ve sonuçlar uzman hekime raporlanır.

Biyolojik ilaç kullanan kişilerde belirli bir süre ilaç kullanımına bağlı olarak bağışıklık sisteminde ilaca karşı antikor gelişimi gözlenebilir. Bu durumda ilacı kullanan kişi tedaviye cevap vermemeye başlar ve hastalığın seyrinde gerileme gözlenebilir. Bu durumda yapılması gereken iste anti-ilaç antikorlarının varlığının test edilmesidir. Eğer ilacı kullanan kişide Anti-ilaç antikorlarının varlığı tespit edilmişse uzman hekim değerlendirmesiyle farklı bir ilaca başvurulabilir.

Tüm bu testlerin uygulanmasıyla her kişide farklı davranış gösteren bu ilaçlar tedavinin kişiselleştirilmesi açısından önem arz eder. Bu sayede değişik test algoritmaları uygulanarak etkin tedavi sağlanabilir.

Bu şekilde ilaçların etkin kullanımıyla pahalı olan bu ilaçlarda minimum %10-15 oranında maliyet etkinliği sağlanabilir.